一、移植排斥反應(yīng)的機(jī)制

20世紀(jì)40年代Medawar及其他學(xué)者用純系小鼠進(jìn)行皮膚移植試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：①將遺傳背景一致的A系小鼠的皮膚移植給另一A系小鼠，不發(fā)生排斥反應(yīng)。②將A系小鼠的皮膚移植給B系小鼠，移植后第一周有血管生長(zhǎng)，未見病理改變。一周后移植皮膚褪色、發(fā)炎、最后脫落。即發(fā)生初次排斥反應(yīng)(first-set rejection)。③曾經(jīng)接受過A系小鼠皮膚移植的B系小鼠，再次接受A系鼠皮膚移植后，排斥反應(yīng)發(fā)生得更快，更強(qiáng)烈，稱為再次排斥反應(yīng)(second-set rejection)將C系鼠的皮膚移植給接受過A系鼠皮膚移植的B系鼠,仍產(chǎn)生初次排斥反應(yīng)。④將接受過A系鼠皮膚移植的B系鼠淋巴細(xì)胞輸給經(jīng)X射線照射過而未接受過移植的B系鼠，再給該鼠移植A系鼠的皮膚，同樣發(fā)生再次移植排斥反應(yīng)。⑤A系鼠和B系鼠交配產(chǎn)下的子代鼠F1，用A系鼠皮膚移植，不發(fā)生排斥。但若將F1的皮膚移植給A或B系親代鼠，移植物則被排斥。

以上實(shí)驗(yàn)表明：同種移植排斥反應(yīng)是由免疫應(yīng)答所致。有特異性、記憶性，淋巴細(xì)胞可轉(zhuǎn)移排斥反應(yīng)，不同種或同種不同個(gè)體的組織或細(xì)胞抗原的差異受遺傳因素控制。

(一)移植抗原(trasplantation antigen)

能引起受者發(fā)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)的抗原統(tǒng)稱移植抗原。同種異體移植抗原主要有:①M(fèi)HC抗原：引起快而強(qiáng)的移植排斥反應(yīng)。人類主要有HLA|A、B和DR抗原。如供受者間MHC抗原一致程度越高，移植成功的機(jī)會(huì)就越大，反之排斥反應(yīng)越強(qiáng)。②mHC抗原：這種抗原引起弱而慢的排斥反應(yīng)。③內(nèi)皮細(xì)胞抗原：主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的抗原，引起超急性排斥反應(yīng)。④血型抗原：主要是表達(dá)在血管壁上的血型抗原。

(二)同種異體移植排斥反應(yīng)

在同種異體移植中，由于供者與受者間組織相容性抗原的差異，可激發(fā)免疫應(yīng)答，出現(xiàn)排斥反應(yīng)，其反應(yīng)過程大致如下：1、同種異型識(shí)別作用(allorecognition) 移植物細(xì)胞表面完整的MHC分子，無需APC降解。也不需與受者M(jìn)HC分子結(jié)合即可直接被受者T細(xì)胞識(shí)別，此稱直接識(shí)別(direct recognition)，往往在移植初期引起快速排斥反應(yīng)。由受者T細(xì)胞識(shí)別自己APC遞呈的MHC|供者蛋白肽，或識(shí)別供者APC遞呈的MHC|供者蛋白肽者，稱為間接識(shí)別(indirect recognition)，常引起較遲發(fā)生的排斥反應(yīng)。在激發(fā)移植排斥過程中，除供者細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類抗原與受者Tc細(xì)胞和B細(xì)胞相互作用外，更重要的是供者帶有MHCⅡ類抗原的APC(MΦ，DC等)可啟動(dòng)受者CD4+T細(xì)胞的識(shí)別、激活、增殖產(chǎn)生IL-2、IFNγ，隨后促進(jìn)Tc細(xì)胞的殺傷與B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，是在排斥反應(yīng)的效應(yīng)階段中起主要作用。

實(shí)驗(yàn)證明：應(yīng)用抗MHCⅡ類分子的抗血清加補(bǔ)體處理供者移植細(xì)胞后，再與受者淋巴細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)的MLR反應(yīng)明顯減弱。APC不僅能通過Ⅱ類分子向T細(xì)胞提供活化的第一信號(hào)，還可表達(dá)協(xié)同刺激分子提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。因此清除移植物中的APC或使用抗粘附分子抗體可減輕排斥反應(yīng)和延長(zhǎng)移植物的存活。

一般而言，CD4+TH細(xì)胞對(duì)同種異型MHCⅡ類抗原應(yīng)答，CD8+的TC細(xì)胞對(duì)同種異型MHCⅠ類抗原應(yīng)答。然而，有些CD8+T細(xì)胞在對(duì)MHCⅠ類抗原應(yīng)答中，也能識(shí)別同種異型MHCⅡ類分子。同樣，某些CD4��+T細(xì)胞，也能對(duì)表達(dá)同種異型MHCⅠ類抗原的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒應(yīng)答。這類T細(xì)胞稱為雙功能細(xì)胞。可能是由于同種異型MHC抗原的刺激特別強(qiáng)所致。

2、細(xì)胞間的信息聯(lián)絡(luò) 在激發(fā)移植排斥反應(yīng)中，免疫細(xì)胞之間的信息聯(lián)絡(luò)，部分是由細(xì)胞因子介導(dǎo)，更重要的是由細(xì)胞與細(xì)胞之間的直接緊密接觸(粘附分子介導(dǎo)等)，才能有效地發(fā)揮作用。在移植免疫中，供者APC直接遞呈其完整的同種異型MHC抗原到B細(xì)胞受體上，同時(shí)，又將MHCⅡ類分子結(jié)合的蛋白肽遞呈給CD4+T細(xì)胞。于是由供者APC遞呈的兩類不同決定簇，就將CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和APC三者帶到一起，結(jié)合成三細(xì)胞群(three cell cluster)。也可由供者APC遞呈完整的同種異型MHC抗原給B細(xì)胞，B細(xì)胞又作為抗原遞呈細(xì)胞，將MHCⅡ類分子結(jié)合的供者蛋白肽遞呈給TH細(xì)胞，這樣也可形成緊密結(jié)合的三細(xì)胞群。在細(xì)胞免疫應(yīng)答中，APC必須遞呈輔助性決定簇給CD4+T細(xì)胞，同時(shí)又遞呈細(xì)胞毒決定簇給CD8+T細(xì)胞，這樣就可使CD8+和CD4+細(xì)胞與APC結(jié)合成三細(xì)胞群。在MHC不匹配的移植中，供者APC遞呈表達(dá)在移植物細(xì)胞上的抗原決定簇給CD8+TC細(xì)胞。受者APC則遞呈與其MHCⅡ類分子結(jié)合的供者蛋白肽給CD4+TH細(xì)胞，使APC、TH和TC三種細(xì)胞結(jié)合在一起，TH就可對(duì)TC發(fā)揮有效的輔助作用。

3、其他細(xì)胞 NK細(xì)胞是人類腎臟、心臟和大鼠腎臟移植后，移植物中出現(xiàn)最早的細(xì)胞。早期NK細(xì)胞的活性就達(dá)到高峰。但排斥發(fā)生時(shí)，TC細(xì)胞活性達(dá)到高峰。

急性移植排斥時(shí)，浸潤(rùn)細(xì)胞中MΦ占20%~60%。MΦ除可遞呈抗原，分泌IL-1等細(xì)胞因子外，也可能對(duì)供者細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

二、移植排斥反應(yīng)的類型

根據(jù)組織學(xué)變化和免疫學(xué)機(jī)理不同，可將移植排斥反應(yīng)分為四類。

(一)超急性排斥反應(yīng)(Hyperacute rejection,HR)

在移植器官與宿主血管接通后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，稱超急性排斥。多數(shù)由體液免疫介導(dǎo)。抗體可以是預(yù)先存在的“天然抗體”，如ABO血型抗體。另一類是由于多次輸血或妊娠，產(chǎn)生了抗同種異型抗原的抗體，如抗MHC抗原、抗內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞抗原(E|M抗原)的抗體。這些抗體在補(bǔ)體或NK細(xì)胞等參與下通過溶細(xì)胞作用和ADCC效應(yīng)可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。HR的發(fā)生率，在同種異體腎移植后約為0.1%～1%。表現(xiàn)在血流重灌注后數(shù)分鐘內(nèi)，移植器官的血管呈斑塊狀，青紫色，移植物水腫，血流驟減，數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)移植器官功能停止。組織學(xué)表現(xiàn)為血小板聚集、水腫、間質(zhì)出血、纖維素栓塞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。預(yù)防HR，應(yīng)選擇ABO血型配合的供受者，還應(yīng)檢查受者血清中有無抗供者同種異型抗原的抗體。

(二)急性排斥反應(yīng)(acute rejection)

血管化器官移植后數(shù)日至數(shù)月內(nèi)可發(fā)生急性排斥反應(yīng)。由于主要病變是毛細(xì)血管和動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞壞死所引起的脈管炎，因而，也稱急性脈管排斥反應(yīng)(acute vascular rejection)。按發(fā)病機(jī)制不同，可分為急性體液排斥和急性細(xì)胞排斥。急性體液排斥，是由受者循環(huán)中抗同種異型MHC等抗原的抗體所致。組織學(xué)檢查，沿血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，有抗體和補(bǔ)體沉積，內(nèi)皮細(xì)胞水腫，血管壁有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血栓形成，血管周圍有大量的纖維素沉積。

急性細(xì)胞排斥反應(yīng)，是由同種異型反應(yīng)性CD8+CTL介導(dǎo)。血管壁有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，用受者體內(nèi)CD8+CTL能過繼轉(zhuǎn)移急性排斥反應(yīng)。多數(shù)脈管和細(xì)胞都表達(dá)MHCⅠ類分子，而且對(duì)CD8+TC敏感。在脈管周圍，有MΦ、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，它們?cè)诩毙耘懦庵幸舶l(fā)揮作用。親屬供者器官，急性排斥率為75%。尸體器官移植，急性排斥率達(dá)93%以上，這是同種異體移植最常見的排斥反應(yīng)。

(三)慢性排斥反應(yīng)(chronic rejection)

這種反應(yīng)可在移植術(shù)后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)生，可引起移植器官功能不可逆轉(zhuǎn)地減退或喪失。可以發(fā)生在急性排斥反應(yīng)后，也可無急性排斥反應(yīng)史。損傷部位有單核、多形核細(xì)胞和血小板粘附。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和纖維覆蓋。隨后纖維母細(xì)胞增生，并逐漸纖維化。慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)也可引起這類排斥反應(yīng)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞釋放IL-1、PDGF使MΦ活化，纖維母細(xì)胞增生。活化的MΦ分泌平滑肌生長(zhǎng)因子，引起肌動(dòng)脈血管平滑肌增生，加速動(dòng)脈硬化和脈管阻塞，其確切機(jī)制尚待研究。

(四)移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host reaction,GVHR)

移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生于骨髓和胸腺移植后。移植物中的免疫細(xì)胞對(duì)宿主MHC抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，造成宿主的損傷，稱為GVHR。先發(fā)生在受者淋巴組織和器官。在受者淋巴組織中，供者的淋巴細(xì)胞克隆增生，擴(kuò)大，開始出現(xiàn)淋巴組織炎癥反應(yīng)，隨后修復(fù)，對(duì)宿主不造成太大影響。急性GVHD發(fā)生在移植后3～4周，主要表現(xiàn)為皮疹，小腸結(jié)腸炎，肝功能紊亂，嚴(yán)重者腸粘膜脫落，間質(zhì)性肺炎，對(duì)深部真菌傳染的易感性增高，最終可因感染死亡。慢性GVHD，可發(fā)生在急性GVHD后，也可無急性GVHD病史，一般在3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，也可在6～12個(gè)月才發(fā)病。誘因可以是光照，創(chuàng)傷或病毒感染(如水痘病毒等)，臨床表現(xiàn)包括硬皮樣病變，慢性肝病，干燥綜合征等。病人血清中可檢出低滴度的抗核抗體、線粒體抗體及類風(fēng)濕因子。Coomb's試驗(yàn)陽性。