游離二氧化硅顆粒進入肺泡后，被聚集在肺淋巴管起始部位的肺巨噬細胞所吞噬，游離二氧化硅對巨噬細胞有極強的毒性作用，可致其自溶死亡，二氧化硅被吞噬后，被包裹在吞噬細胞溶酶體中，由于石英表面的羥基和巨噬細胞溶酶體膜脂蛋白結構上的氫原子受體（氧，氮及硫原子）間形成氫鍵，引起細胞膜的改變和通透性的變化，導致巨噬細胞溶酶體崩解，并釋放出酸性水解酶進入細胞內，繼而導致巨噬細胞死亡，并再次將石英粒子釋放，形成惡性循環(huán)，造成更多的細胞受損，受損的巨噬細胞釋放出非脂類“致纖維化因子”，刺激成纖維細胞，導致膠原纖維增生，形成以膠原纖維為中心的病灶結節(jié)——矽結節(jié)，矽結節(jié)向全肺擴展并相互融合，造成雙肺彌漫性損害，纖維化不僅局限于肺內，也存在于巨噬細胞所遷移到的淋巴結內，在許多矽肺病人中已發(fā)現血清γ-球蛋白水平增高，自身抗體的存在，以及在矽肺病變中存在γ-球蛋白，故提出了矽肺發(fā)生的免疫學機制，但免疫成分似乎不參與對巨噬細胞的殺傷和纖維化形成，因此為次要發(fā)病機制。
矽結節(jié)是矽肺的特征性病灶，同時伴有彌漫性肺間質纖維化，矽結節(jié)常位于支氣管和血管周圍，直徑為0.3～1.5 mm，大體標本見肺臟呈灰褐色，質地較硬，體積增大，重量增加，表面有砂粒感或硬塊感，剖面可見大小不等之結節(jié)或硬塊，境界較清楚，質地致密，在結節(jié)周圍肺組織可見有肺氣腫，通常全肺彌漫性分布，胸膜內和外的局部淋巴結常受累，發(fā)生鈣化或形成矽結節(jié)。
顯微鏡下見矽結節(jié)呈圓形或星芒狀，中央由已發(fā)生玻璃樣變性的膠原纖維組成，膠原纖維呈同心圓排列，結節(jié)周圍有不同比例的網狀纖維，巨噬細胞，成纖維細胞和漿細胞包繞，似暈狀，暈越大，病灶越活躍，用偏光顯微鏡可以鑒定矽結節(jié)內和沉積在肺組織里的石英顆粒。
肺門淋巴結是矽反應最早的部位，它可在胸片尚未見到矽結節(jié)之前已有淋巴結增大，大體標本可見淋巴結腫大，粘連，組織學表現與肺部相似，在淋巴結內可見到散在的非壞死性肉芽腫，隨著病變的發(fā)展也可出現類似纖維化的改變，在有典型的矽結節(jié)和嚴重的間質纖維化時淋巴結病變可重于肺組織改變。
在形態(tài)學上，矽肺有三種類型：單純的結節(jié)性矽肺，球形矽肺以及急性矽肺，結節(jié)性矽肺特征是肺實質表現為呈灰黑色的，且被嚴密包繞著的，直徑為0.5～5mm的結節(jié)，如果合并有結核，這些結節(jié)可以發(fā)生空洞化，肺門淋巴結常腫大且可以有鈣化，典型的鈣化是出現在結節(jié)的邊緣，呈“蛋殼樣鈣化”，在顯微鏡下，具有診斷性意義的病變是矽肺結節(jié)或矽肺島，這些病灶通常位于呼吸性細支氣管旁，矽肺島的中央含有一呈螺紋狀的，透明的，由非細胞組成的膠原塊，其外周是巨噬細胞及漿細胞層，在組織形態(tài)學上，可見到數量不等的塵埃，如果其中的石英濃度很高，顆粒較小，則很少量的塵埃也可以產生嚴重的纖維化，如果持續(xù)暴露于粉塵，將使得已存在的結節(jié)的數量和大小增加；但即使在停止暴露于相應環(huán)境后，結節(jié)仍可以繼續(xù)擴大，這是由于巨噬細胞的外周性位移以及纖維化繼續(xù)形成之故。
球形矽肺（巨大的，進行性的纖維化）有和結節(jié)性矽肺相同的特征，但可形成大的結節(jié)，并可融合形成直徑大于1cm的腫塊，這種球形矽肺病變趨向于位于上葉，在這些病變周圍的肺組織常顯示出有著大瘢的，不規(guī)則的肺氣腫，和結節(jié)性矽肺相比，球形矽肺的胸膜纖維化及胸膜粘連更為常見且更為嚴重，在顯微鏡下，球形病灶是由在透明性纖維化背景中出現的融合的矽肺島所組成，血管常發(fā)生血栓形成或閉塞性動脈內膜炎，同時由于局部缺血或合并有結核而使得病灶可以出現壞死或空洞形成。
急性矽肺較為少見，但病變進展很快，起因于大量的，游離的二氧化硅的暴露，粉塵顆粒常較小，直徑通常為1～2μm，其中的石英濃度很高，這種狀況尤其多見于工人們在噴沙塵的過程中，此過程是導致急性矽肺發(fā)生的常見職業(yè)，病理學上，結節(jié)較為稀少，但相反地，肺外表呈灰色的實變，這是肺彌漫性間質纖維化程度增加的標志，顯微鏡下，肺泡中充滿著一種嗜酸性的泡沫狀的滲出物，其間含有許多的巨噬細胞，伴隨著間質性纖維化，有明顯的Ⅱ型肺泡上皮細胞的增殖，組織學特征可以類似于肺泡蛋白沉積癥或脫屑性間質性肺炎。