【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMs)是一種令人困惑的婦科常見(jiàn)癥。近年來(lái)，隨著對(duì)該病基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，EMs的藥物治療取得了很大進(jìn)展。

有關(guān)EMs的治療理念，長(zhǎng)期以來(lái)存在著一個(gè)較大的理論誤區(qū)，即藥物治療可以使EMs的病灶退縮、變性，以至最終消失。然而，臨床研究觀察到，現(xiàn)有的藥物治療可改善異位的內(nèi)膜病灶，病灶部分或暫時(shí)性的消退，但不能完全吸收或愈合。異位的內(nèi)膜與治療前一樣，始終都具有代謝活性的再生長(zhǎng)潛能。只要卵巢的內(nèi)分泌功能旺盛，疾病復(fù)發(fā)就有可能。通過(guò)臨床驗(yàn)證且已被批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口上市的治療EMs的藥物有兩大類，即雄激素類衍生物的GnRH-a類。雄激素類衍生物達(dá)那唑是治療EMs的傳統(tǒng)有效藥物，但因有明顯的雄激素副反應(yīng)，發(fā)達(dá)國(guó)家目前已少用。GnRH-a是目前公認(rèn)的治療EMs最有效的藥物，發(fā)達(dá)國(guó)家比較常用。在我國(guó)的臨床應(yīng)用中近年來(lái)明顯增多。另外，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，公認(rèn)可以緩解EMs疼痛癥狀的有效藥物還有孕激素類、短效口服避孕藥類、芳香化酶抑制劑和GnRH拮抗劑等。

1 雄激素類衍生物

1.1 達(dá)那唑 為17a-乙炔睪酮衍生物，具有輕度雄激素作用，是治療EMs有效的傳統(tǒng)藥物。它能阻斷下丘腦促性腺素釋放激素(GnRH)和垂體促性腺激素的合成和釋放，抑制卵巢甾體激素合成，還可能與靶器官性激素受體相結(jié)合，從而使子宮內(nèi)膜萎縮，患者閉經(jīng)，部分患者出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀。我院達(dá)那唑的使用方法是，在月經(jīng)期第1～5天內(nèi)開(kāi)始服用，每次200mg，每天2次，連服半年，以閉經(jīng)為準(zhǔn)。服藥后患者疼痛常迅速減輕或消失。常見(jiàn)副反應(yīng)有體重增加，陰道不規(guī)則出血、痤瘡、皮脂增加和轉(zhuǎn)氨酶升高。其他的副反應(yīng)有水腫、乳房縮小、多毛、聲音改變、頭痛、潮熱、性欲減退、肌痛性痙攣等[1]，患者多能耐受，很少因此而停藥。用藥期間每月檢查肝功能。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者，及時(shí)停藥并給予保肝治療，一般2～4周內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。停服達(dá)那唑后4～6周月經(jīng)恢復(fù)。

1.2 孕三烯酮 我院性激素藥物中以孕三烯酮最為常用，孕三烯酮具有抗孕激素、抗雌激素、抗雄激素的作用。一般每周服用2次，每次2.5mg(1片)，以連續(xù)服用6個(gè)月為1個(gè)療程。孕三烯酮治療EMs的療效和達(dá)那唑相似，但副反應(yīng)比達(dá)那唑輕，對(duì)肝功能影響小，很少因轉(zhuǎn)氨酶升高而中途停藥，是目前我院治療EMs的主要藥物。使用孕三烯酮后，體征改善率達(dá)85%～100%，復(fù)發(fā)率僅為12%～17%。歐洲國(guó)家的應(yīng)用結(jié)果也表明，孕三烯酮治療EMs的效果與達(dá)那唑相同，呈現(xiàn)副作用小，復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。

2 孕激素類藥物

2.1 常用的有炔諾酮(婦康片)、甲地孕酮(婦寧片)和安宮黃體酮等 孕激素類藥物可反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，通過(guò)抑制排卵降低體內(nèi)雌激素水平。此外，還可以直接作用于異位的子宮內(nèi)膜，使之過(guò)度蛻膜變，進(jìn)而萎縮壞死。我院一般自月經(jīng)期第1～5天開(kāi)始服用，每次劑量為5～10mg，一次頓服，以閉經(jīng)為準(zhǔn)，也可適當(dāng)調(diào)整藥量，療程一般為半年。炔諾酮副反應(yīng)類似達(dá)那唑，有時(shí)有惡心、嘔吐等消化道癥狀。甲地孕酮和安宮黃體酮的雄激素副作用較輕。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能。因?yàn)樵屑に貢?huì)刺激子宮肌瘤長(zhǎng)大，故有肌瘤者要慎用。

2.2 短效復(fù)方避孕藥物-復(fù)方地索高諾酮(marvelon，媽富隆) 該藥與炔諾酮具有相同作用。新型口服避孕藥在低劑量雌激素的基礎(chǔ)上，孕激素更為高效，而雄激素作用輕微。我院自月經(jīng)期第1～5天開(kāi)始服用，每次1～2片，連服半年。有些患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、體重增加和情緒波動(dòng)等副作用，通常在幾個(gè)月后消失。對(duì)血脂代謝可能有不良影響。另外，避孕藥中的雌、孕激素會(huì)刺激子宮肌瘤長(zhǎng)大，故有肌瘤者慎用。

2.3 米非司酮(mifepristone RU486)商品名息隱 作為孕激素受體拮抗劑，影響下丘腦-垂體-卵巢軸，通過(guò)抑制排卵降低體內(nèi)雌、孕激素水平并對(duì)抗孕激素的作用，從而抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。每天口服12.5～25mg，連服3～6個(gè)月。部分病人有輕度潮熱、出汗、小關(guān)節(jié)痛和下腹痛等。長(zhǎng)期用藥時(shí)子宮內(nèi)膜處于單純雌激素刺激而無(wú)孕激素拮抗?fàn)顟B(tài)可能引發(fā)子宮內(nèi)膜病變。

3 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑

GnRH-a是一種人工合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。與GnRH相比其穩(wěn)定性好，與受體的親和力強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，效價(jià)約為GnRH的100倍。目前常用的GnRH-a類藥物有戈舍瑞林(goserelin諾雷德)、亮丙瑞林(leuprorelin抑那通)、曲普瑞林(tryptorelin達(dá)必佳)等。正常情況下，下丘腦分泌GnRH成脈沖式，使用GnRH-a后，藥物持續(xù)作用于垂體，與垂體內(nèi)的GnRH受體相結(jié)合，持續(xù)占用GnRH受體并移入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞膜GnRH受體缺乏，垂體FSH和LH節(jié)律分泌消失，從而抑制卵泡發(fā)育和排卵，血雌孕激素水平顯著下降，長(zhǎng)期使用后，異位子宮內(nèi)膜萎縮，甚至死亡。藥物注入*后，于4周內(nèi)持續(xù)釋放，代謝成肽片段后從腎和胃腸道排出，對(duì)肝、腎無(wú)毒性。長(zhǎng)期用藥無(wú)藥物蓄積現(xiàn)象。

我院一般自月經(jīng)期第1～5天開(kāi)始注射，每4周一針，共用6針。用藥后2周內(nèi)可因短暫血雌激素水平上升引起一過(guò)性疼痛加重和乳房脹痛(flare-up effect，即點(diǎn)火效應(yīng))。此后副反應(yīng)主要為低雌激素引起的類似更年期的癥狀，如潮熱、出汗、性情急躁、頭痛、失眠、陰道干澀、性欲改變、抑郁等。雄激素作用如痤瘡、多毛和聲音變化等少見(jiàn)。用藥后患者多從第2個(gè)月開(kāi)始閉經(jīng)，可有少量淋漓出血。對(duì)血脂和肝功能一般無(wú)影響。長(zhǎng)期用藥可引起骨鈣丟失，停藥后可逐步恢復(fù)。用藥期間不宜懷孕，有生育要求者應(yīng)于停藥后月經(jīng)正式恢復(fù)后試行妊娠。針對(duì)GnRH-a使用后的低雌激素癥狀和骨鈣丟失，現(xiàn)主張?jiān)谑褂肎nRH-a期間加用小劑量雌孕激素即所謂的“反加療法”，這樣既可防止骨鈣丟失，又減少低雌激素的副反應(yīng)，同時(shí)并不降低對(duì)Ems的治療效果。用藥時(shí)機(jī)為使用GnRH-a的第2個(gè)月至停藥后1個(gè)月。常用的反加療法有每天加服倍美力0.3～0.625mg及安宮黃體酮2～4mg，或每天加服利維愛(ài)1.25～2.5mg。4 結(jié)論

分析性激素應(yīng)用狀況和趨勢(shì)，引導(dǎo)臨床合理用藥。相信隨著Ems的基礎(chǔ)研究逐步深入，會(huì)不斷提高臨床治療效果。根據(jù)郎景和教授創(chuàng)立的Ems發(fā)病的“在位內(nèi)膜決定論”理論[2]，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)在位內(nèi)膜進(jìn)行調(diào)控、干預(yù)和治療的研究，以改變其生物學(xué)特質(zhì)和行為，這種“源頭治療”可望收到標(biāo)本兼治的理想效果。