單純皰疹病毒包膜糖蛋白與部分衣殼蛋白具有免疫原性，可刺激抗體產生體液免疫反應和細胞免疫反應。由于單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型具有共同的抗原決定簇，因此感染了一型單純皰疹病毒后所產生的體液和細胞免疫對另一型單純皰疹病毒感染可起到交叉保護作用。

一、體液免疫反應

實驗研究表明在單純皰疹病毒1型的小鼠模型中，單純皰疹病毒l型糖蛋白(g)B和gD免疫動物后產生的抗體具有保護作用，可抵抗隨后的單純皰疹病毒致死性感染，并阻止單純皰疹病毒潛伏感染的建立。單純皰疹病毒糖蛋白誘導產生的補體依賴性中和抗體以IgA2a的保護作用最強，而gG和gH不能誘導產生中和抗體。

Gordon等人發現，用IgM抗體反復處理新生小鼠，使其后來不產生任何抗體，但它們的遲發型變態反應仍正常，并能像未經處理的小鼠一樣有效清除感染部位的病毒，但是，它們卻不能阻止病毒向神經系統的移行和潛伏。由此可見，抗體的存在對于阻止單純皰疹病毒感染早期的發展，阻止病毒向神經組織移行起一定作用。抗體也可降低神經組織中的病毒滴度。

二、細胞免疫反應

單純皰疹病毒感染的細胞免疫反應涉及T淋巴細胞，主要是CD4+T細胞、單核一巨噬細胞和CD8+T細胞。皰疹損害的活檢證明單純皰疹病毒感染后最初細胞浸潤是以CD4+T細胞為主的淋巴細胞浸潤，單純皰疹病毒感染后2～4日內有白介素一2受體、DR+、ICAM一1+的浸潤，隨后是CD8+T細胞浸潤。這些細胞對防止單純皰疹病毒感染有重要作用。有研究表明接觸過單純皰疹病毒抗原的T淋巴細胞可保護動物免于單純皰疹病毒引起的神經系統損害或阻止單純皰疹病毒在神經節潛伏感染的建立。在給動物輸入已接觸過單純皰疹病毒抗原的淋巴細胞后，再用單純皰疹病毒攻擊，動物可不發病，表明具有保護作用。由于單純皰疹病毒早期基因產物ICP47(感染細胞編號為47的蛋白)在細胞質內抑制MHC—I，將病毒抗原呈遞到感染細胞表面，因而導致CD8+T細胞無法利用其細胞毒作用來溶解有單純皰疹病毒感染的細胞。但CD4+T細胞在復發性生殖器皰疹患者中代替CD8+T細胞的細胞毒作用已被認識到是一常見的單純皰疹病毒細胞免疫應答。因此，在復發性生殖器皰疹早期，皰疹病灶區浸潤的主要細胞為CD4+T細胞。CD4+T細胞分泌的叮干擾素及其他針對單純皰疹病毒抗原產生的細胞因子能刺激上皮細胞人類主要組織相容性復合物I(MHCI)和MHCII表達，阻止ICP47對MHCI的抑制作用和誘導產生MHCⅡ，限制性CIM+T細胞毒作用。此外，單核-巨噬細胞的局部浸潤及其分泌的腫瘤壞死因子也參與皰疹感染的恢復。

有學者研究發現單純皰疹病毒可以捕獲哺乳動物白介素一10基因變為自體基因，編碼產生病毒白介素一lo，因而達到抑制機體免疫功能的目的。對生殖器皰疹患者NK細胞活性研究的結果表明其活性降低、血清可溶性白介素一2受體水平升高、白介素一2水平下降。在對人復發性生殖器皰疹患者外周血CD3+T細胞內細胞因子的檢測中，錢起豐等研究的結果為復發性生殖器皰疹患者CD3+總T細胞百分率比正常人對照明顯降低、白介素一2、1干擾素陽性細胞均顯著降低、白介素一lO、白介素一12陽性細胞則明顯升高;腫瘤壞死因子一理陽性細胞則無明顯改變，表明生殖器皰疹患者存在著因Thl與Th2細胞間的交互異常調節所致的有關細胞因子產生失衡，表現為Th2型細胞因子(白介素一10)產生過多，而Thl型細胞因子(白介素一2、1干擾素)產生過少，由此引起一系列細胞免疫反應抑制效應。因此，細胞免疫反應對預防單純皰疹病毒感染的播散和控制病毒的復制以及減輕病情程顯得十分重要。