大腸惡性腫瘤起源于葉間組織，占有很高的發(fā)病比重，包括大腸癌等病癥。下面，就帶著大家從病理角度認(rèn)識大腸惡性腫瘤的演變。

大腸癌是指大腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，預(yù)后不良，死亡率較高，是我國常見的惡性腫瘤之一。臨床以40歲以上成年多見，早期癥狀隱匿，進(jìn)展期可出現(xiàn)大便習(xí)性改變、便血、消瘦、腹痛及腹部腫塊，甚或出現(xiàn)腸梗阻等癥狀，常需借助結(jié)腸內(nèi)鏡檢查或鋇劑灌腸X線檢查方能確診，一旦確診宜采用手術(shù)為主的綜合治療措施。由于中晚期大腸癌預(yù)后不良，故目前倡導(dǎo)開展對無癥狀高危人群進(jìn)行普查，以期發(fā)現(xiàn)早期大腸癌。積極研究大腸癌的發(fā)病因素和針對病因的防癌措施，對減少大腸癌的發(fā)生率可能具有重要意義。

大腸癌是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤之一。世界范圍的流行病學(xué)調(diào)查資料表明，在各類惡性腫瘤中，大腸癌的發(fā)病率排位第三，年度新增病例高達(dá)57萬，占全部確診病例的9%。在我國長江下游與東南沿海的江蘇、上海、浙江、福建、臺灣以及香港地區(qū)為本病高發(fā)區(qū)。個別高發(fā)地區(qū)如浙江省嘉善縣，其年發(fā)病率高達(dá)22.4/10萬人，年死亡率為18.38/10萬人。居惡性腫瘤的首位。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、現(xiàn)代化生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，人類生活水平的改善以及由此產(chǎn)生的生態(tài)和生理性負(fù)效應(yīng)，大腸癌的發(fā)病率將呈現(xiàn)年增高的趨勢。有人根據(jù)歷年來多種腫瘤發(fā)病率增加的情況預(yù)測，1980年至2000年間結(jié)腸癌的標(biāo)化發(fā)病率還將上升66%。國內(nèi)也有類似的趨勢，一些資料表明，大腸癌的發(fā)病率在本世紀(jì)60年代居惡性腫瘤的第六位，目前發(fā)病率已增高1倍以上而躍居第四位，并居女性惡性腫瘤的第二位。

大腸癌可發(fā)生于大腸各段，但以左側(cè)結(jié)腸，尤以直腸和乙狀結(jié)腸多見。南方醫(yī)院1987年至今內(nèi)鏡檢查出大腸癌共386例(含腺瘤癌變78例，幼年性息肉癌變2例)，其中直腸分布占58.6%，乙狀結(jié)腸占21.2%，降結(jié)腸占1.8%，橫結(jié)腸(包括肝曲、脾曲)占8.0%，盲腸及升結(jié)腸占10.4%，這一結(jié)果與我們經(jīng)內(nèi)鏡摘除活檢的611顆腺瘤分布基本一致。大腸癌何以好發(fā)于大腸遠(yuǎn)段，目前尚不十分清楚。一些作者認(rèn)為是由于該腸段腸內(nèi)容水分被吸收，其中致癌物質(zhì)濃度過高所致。

大腸癌多數(shù)為單發(fā)癌，但約5%呈多發(fā)者。多發(fā)癌分為同時性與異時性多發(fā)癌兩種分布，前者指在同一患者的大腸內(nèi)同時存在2個以上的癌腫;后者則指在同一患者的大腸中先后勤工作出現(xiàn)癌腫。這些情況提示我們在作內(nèi)鏡檢查時除對已發(fā)現(xiàn)有單發(fā)癌的患者應(yīng)仔細(xì)檢查其它腸段有無癌腫外，尚應(yīng)注意術(shù)后隨訪，以發(fā)現(xiàn)遺漏的同時性多發(fā)癌和異時性多發(fā)癌。我們過去曾在275例中發(fā)現(xiàn)9例多發(fā)癌，占3.3%，其中5例明確為同時性，1例為異時性，3例時相未明。

大腸癌的發(fā)生是結(jié)腸粘膜上皮受遺傳和環(huán)境多種因素作用導(dǎo)致多基因改變的結(jié)果，其最早變化是隱窩細(xì)胞生長失調(diào)呈高增生狀態(tài)，隨著細(xì)胞的增生、堆積，隱窩增生區(qū)的支離破碎、上移，可逐漸形成向腸腔突出的腫塊(息肉)，腫瘤細(xì)胞浸潤基膜便可視為癌變，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

在上述癌變演進(jìn)過程中，高增生狀態(tài)屬于大腸粘膜癌變的基本前提，故將其稱為高危粘膜，其發(fā)展可導(dǎo)致息肉的形成。由于腺瘤性息肉有不典型增生，與大腸癌關(guān)系密切，故又稱為癌前粘膜。在該期若能給予適當(dāng)干預(yù)，如切除腺瘤，則可終止癌變的發(fā)展，減少大腸癌的發(fā)生。非腫瘤性息肉，少部分亦可通過不典型增生向癌變發(fā)展。例如我們曾報告過幼年性息肉癌變的病例。

一.正常粘膜

結(jié)腸粘膜主要由粘膜上皮構(gòu)成，上皮從表面向深部延伸形成長的直管狀腺占據(jù)粘膜全層。這些腺全稱Lieberkuhn隱窩，主要為腺上皮細(xì)胞。隱窩基底部的上皮細(xì)胞分裂活躍，為腸粘膜的干細(xì)胞所在，后者具有產(chǎn)生杯狀細(xì)胞、柱狀細(xì)胞的潛能，維持腸粘膜細(xì)胞的正常更新，當(dāng)死亡的腸上皮細(xì)胞脫落于腸腔時，則由隱窩基底部細(xì)胞分裂增殖并向粘膜面推移，逐漸成熟并取代死亡的腸上皮細(xì)胞。

正常結(jié)腸隱窩的增生區(qū)局限于隱窩的下1/3部。正常情況下，腸上皮隱窩向功能性的杯狀細(xì)胞或吸收細(xì)胞分化并遷移至隱窩表面約需3～8日，這一過程受多種因素的調(diào)節(jié)，包括腸腔內(nèi)容物的機(jī)械刺激、神經(jīng)及內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)以及消化產(chǎn)物、腸道菌群的影響等。除上皮細(xì)胞外，隱窩還存在其它類型的細(xì)胞，一種是腸內(nèi)分泌細(xì)胞，主要位于隱窩部基底，有突起與鄰近上皮細(xì)胞溝通，因而可能作為旁分泌細(xì)胞通過局部釋放肽類產(chǎn)物而影響鄰近細(xì)胞的生物學(xué)行為。第二種細(xì)胞為隱窩旁纖維母細(xì)胞，該細(xì)胞從基底部到粘膜表面包繞整個隱窩，并形成固有膜構(gòu)成隱窩的支架，這種基質(zhì)-上皮相互關(guān)系在調(diào)節(jié)隱窩細(xì)胞成熟中可能亦有重要作用。

二.高危粘膜

高危粘膜牲性的變化是隱窩增生區(qū)的擴(kuò)大。目前對于引起隱窩增生調(diào)節(jié)失常的因素尚不十分清楚。除固有的遺傳因素外，環(huán)境因素尤其是飲食因素在影響隱窩細(xì)胞增生調(diào)節(jié)中可能起重要作用。高脂飲食、過量進(jìn)食腌烤食物、咸魚等可促進(jìn)腸粘膜上皮的增生，這是因為高脂膳食等可使腸腔中膽汁酸、中性膽固醇量增多，同時可使結(jié)腸中菌叢發(fā)生改變，厭氧菌增多，后者釋放的酸、中性膽固醇降解，從而合成或轉(zhuǎn)化為致癌物，使隱窩細(xì)胞增生失調(diào)。最近人們將腸道內(nèi)細(xì)胞增生刺激與自由機(jī)理結(jié)合起來，認(rèn)為食物在消化過程中可將鐵釋放出來后與膽色素或氨基酸結(jié)合，使糞便中鐵含量增高，在以厭氧環(huán)境為主的結(jié)腸中，大部分鐵被還原成亞鐵形式;糞便中需氧和微厭氧微生物在相對含氧量較高的糞質(zhì)表面產(chǎn)生超氧離子和過氧化，進(jìn)一步通過Fenton反應(yīng)形成羥自由基，后者啟動氧化鏈反應(yīng)，并將不飽和脂類和食物中的前癌物質(zhì)轉(zhuǎn)變成為致癌物和腫瘤促進(jìn)物。這一假說已得到了部分研究結(jié)果的證實，例如從大腸癌患者的糞便中已分離出有高度自由基活性的物質(zhì)，并表明這些物質(zhì)對腸上皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的促增生活性。

通過細(xì)胞動力學(xué)研究方法可檢測高危粘膜細(xì)胞增殖力學(xué)的異常。經(jīng)典的方法是將內(nèi)鏡取材活檢粘膜組織置體外短孵育進(jìn)行氚胸苷摻入試驗，正常粘膜標(biāo)記細(xì)胞位于隱窩下2/3區(qū)域，而高危粘膜則表現(xiàn)為標(biāo)記細(xì)胞增加。最近，應(yīng)用對細(xì)胞周期的特異性識別作用的單克隆抗體進(jìn)行增生細(xì)胞周期有特異性識別作用的單克隆抗體進(jìn)行增生細(xì)胞標(biāo)記或應(yīng)用細(xì)胞顯微分光光度計和流式細(xì)胞儀進(jìn)行DNA含量測定等，大大簡化了觀察手段。我們曾對比觀察了增殖細(xì)胞核抗原和rRNA基因活性改變，以及細(xì)胞DNA含量分析，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)在癌變演進(jìn)過程中呈現(xiàn)隱窩增生細(xì)胞的漸進(jìn)性變化。此外一些與細(xì)胞增殖有關(guān)的酶標(biāo)記物亦受到了人們的重視，例如鳥氨酸酶標(biāo)記物亦受到了人們的重視，例如鳥氨酸脫羥酶在一些家族性息肉病患者的外表正常腸粘膜亦明顯異于正常。

三.癌前粘膜

癌前粘膜是以不典型增生為特征。凡腺瘤均有不典型增生，因此，腺瘤性息肉為一種公認(rèn)的癌前病變。在我們完成的1973例大腸息肉內(nèi)鏡活檢中，腺瘤有1048例，占53.1%，腺瘤癌變率為7.4%。深入研究表明，腺瘤癌變率為7.4%。深入研究表明，腺瘤癌變率與絨毛成分量、不典型增生程度以及腺瘤大小、數(shù)目等密切相關(guān)。例如，絨毛狀腺瘤的癌變率為39.3%;而管狀腺瘤僅為0.9%。

大腸癌的發(fā)生是一個多階段漸進(jìn)過程。以Morson為代表的研究者早在60年代便提出了腺瘤癌演續(xù)學(xué)說，認(rèn)為大腸癌的發(fā)生起源于腺癌的癌變。從腺瘤發(fā)展的自然病程、從大腸癌高發(fā)人群、種族、年齡等與腺瘤發(fā)生率的一致性以及各段腸癌的發(fā)現(xiàn)頻率與腺瘤的分布相吻合等，均支持上述觀點。例如Prager等對283例腺瘤性息肉患者至少進(jìn)行隨訪15年，結(jié)果4.3%發(fā)生癌變。我們對287例腺瘤進(jìn)行隨訪，但間隔時間尚短，并不能反映腺瘤的自然病程，但即使如此，亦發(fā)現(xiàn)了1例癌變。一般認(rèn)為腺瘤大約需10年時間，從正常粘膜到出現(xiàn)腺瘤大約需5年時間，而從腺瘤到癌變再需約5年時間。

組織學(xué)觀察可以揭示不典型增生與癌變的內(nèi)在聯(lián)系。在癌灶邊緣常可見不典型增生腺體的移行或并發(fā)，而不典型增生則是腺瘤的基本特征。此外，其它癌前病變?nèi)鐫�瘍性結(jié)腸炎、血吸蟲病等出現(xiàn)癌變時亦與粘膜上皮發(fā)生的不典型增生密切相關(guān)。上述結(jié)果可采用化學(xué)誘癌方法在實驗動物復(fù)制，尤其在小鼠誘癌方法在實驗動物復(fù)制。我們在二甲肼誘發(fā)大鼠大腸癌的研究中，雖然觀察到癌形成之前常常并無腺瘤性息肉，雖然觀察到癌形成之前常常并無腺瘤性息肉，但通過組織學(xué)、放射自顯影、DNA定量分析以及超微結(jié)構(gòu)等都證實了絕大部分癌來自粘膜上皮不典型增生病變，符合腺瘤癌演續(xù)規(guī)律。

然而，從目前資料來看，臨床上確實有一些小的早期癌未見腺瘤或不典型增生殘余，因此一些作者認(rèn)為它們直接起源于大腸正常粘膜生發(fā)中心的干細(xì)胞而與大腸息肉無關(guān)。這種癌稱為De NoVo癌，由Castleman等最早提出。這類癌所占的比例尚難評說。因為即使一些大腸癌組織中很難發(fā)現(xiàn)腺瘤殘余，但并不能由此斷定其起源為De NoVo 癌。這是因為癌細(xì)胞對腺瘤細(xì)胞本身有破壞作用，例如Friedman等在體外培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)將癌細(xì)胞與腺瘤細(xì)胞共同孵育時癌細(xì)胞對后者具有浸潤破壞性。

四.癌變粘膜

凡在不典型增生基礎(chǔ)上，進(jìn)一步出現(xiàn)腺上皮細(xì)胞核的增大、核漿比例異常及病理核分裂者，可視為癌變。但在臨床上，癌變腺體未向粘膜下浸潤者(即原位癌)通過簡單的內(nèi)鏡摘除便可獲得較好的療效。因此為避免不必要的復(fù)雜處理，一般僅將其作為重度不典型增生。癌變粘膜具有遺傳不穩(wěn)定性，重度不典型增生發(fā)展為浸潤癌，只是癌變粘膜的一個發(fā)展過程，其進(jìn)展必然導(dǎo)致癌的轉(zhuǎn)移。一般認(rèn)為一個直徑為1cm的大腸息肉樣癌發(fā)展為一個侵犯腸壁全周的環(huán)狀病灶約需2年時間。早期阻斷大腸癌這一發(fā)展過程，在臨床上可獲得不同治療效果。如原位癌切除后可徹底治愈，早期浸潤癌治療后可獲得很好療效，但轉(zhuǎn)移癌手術(shù)轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除后5年生存率不是40%，因此大腸癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是當(dāng)前大腸癌防治研究的重點。

通過對大腸粘膜癌變不同時期的結(jié)腸組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，大腸癌變的不同過程均有分子生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，大腸癌變的不同過程均有分子生物學(xué)改變基礎(chǔ)，其中主要有4種基因水平的變化即基因的ras基因點突變，和5號、17號、18號染色體的部分缺失，這些非隨機(jī)性的基因改變似乎是有順序地發(fā)生，最早改變可能是ras癌基因的點突變，它見于70%的腺瘤和52%的高度不典型增生病例，但在小腺瘤及輕度不典型增生僅只有9%和7%。ras基因的激活可引起某些腫瘤模型的轉(zhuǎn)化，這種激活可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長方面起重要作用。據(jù)推測，ras基因的突變可能有助于結(jié)腸細(xì)胞向腺瘤轉(zhuǎn)化，但其本身不一定導(dǎo)致癌變。17號和18號染色體的缺失見于75%腺癌和47%癌變腺瘤以及6%小腺瘤。據(jù)認(rèn)為它們可能為抑癌基因位點，抑癌基因的喪失可能會導(dǎo)致癌進(jìn)展。最近，我們對大腸癌變過程中myc、ras、c-rebB-2、P53等癌基因產(chǎn)物表達(dá)進(jìn)行了研究，其中進(jìn)行的同步檢測分析表明，有兩種以上癌基因產(chǎn)物同時表達(dá)陽性者在腺瘤占19.4%，腺癌為52.9%。進(jìn)一步分析表明腺瘤病變中癌基因表達(dá)與不典型增生程度有關(guān)，其中同時呈兩種以上表達(dá)者在輕度不典型增生僅限為8.3%，中度為33.3%，重度達(dá) 55.6%，而在大腸癌，癌基因表達(dá)與癌分化程度無明確關(guān)系，提示大腸癌發(fā)生中可出現(xiàn)多基因的改變，但后者與大腸癌進(jìn)展可能無必然聯(lián)系。