1．立即中止所有抗菌藥物。
2．支持療法及抗休克 可輸入血漿、白蛋白或全血，及時靜脈補充足量液體和鉀鹽等。補液量根據失水程度決定，或口服葡萄糖鹽水補償氯化鈉的丟失，糾正電解質失平衡及代謝性酸中毒。如有低血壓可在補充血容量基礎上使用血管活性藥物。
3．滅滴靈是本病的首選治療藥物，一般用法是250mg，每天3～4次，口服7～10天，95％病人治療反應良好，用藥后2天發熱和腹瀉可獲緩解，腹瀉一般在一周內消失，治療后72小時內糞中測不到毒素B。重癥病例頻繁嘔吐時可用靜脈滴注法給藥，但療效明顯低于口服給藥法。用藥期間應禁酒。
4．萬古霉素曾是本病的主要藥物，但萬古霉素的有效率和復發率與滅滴靈相似。萬古霉素價格昂貴，已不作為本病的一線藥物。萬古霉素口服不吸收，對腎臟無損害，在腸內可達高濃度，靜脈用藥腸內濃度低，不宜采用。在滅滴靈用后有副作用或復發的病人，可用萬古霉素治療，一般用法為125～250mg每日4次口服，共7～10天。
5．桿菌肽對革蘭陽性菌有抗菌作用，可用于本病，劑量為25，000單位，每日4次口服7～10天，癥狀緩解與萬古霉素相同，在消滅糞中病原菌方面不如萬古霉素。桿菌肽的腎毒和耳毒性發生率高不宜注射用藥，但口服法目前尚未發現副作用。
6．其他治療：消膽胺2～4g，每日服3～4次，共服7～10天。此藥能與毒素結合，減少毒素吸收，促進回腸末端對膽鹽的吸收，以改善腹瀉癥狀。國外已有應用特異性抗毒素治療的報道。恢復正常腸道菌群，輕型病例停用抗生素后任其自行恢復。嚴重病例可口服乳酸桿菌制劑（如乳酶生）、維生素C以及乳糖、蜂蜜、麥芽糖等扶植大腸桿菌；口服葉酸、復合維生素B、谷氨酸及維生素B12以扶植腸球菌。
如為暴發型病例，內科治療無效，而病變主要在結腸，或有顯著的腸梗阻、中毒性巨結腸，腸穿孔時，可考慮行結腸切除或改道性回腸造口術。