一、什么是唐氏綜合癥，為什么要開展篩查? 唐氏綜合征(DS)是一種先天性染色體異常，他是由于在減數分裂的后期，21號染色體未分離所致即所謂的21染色體三體。一般認為高齡產婦所懷胎兒發生率較高，但是35歲以下孕婦所產DS缺陷兒占80%。現在隨著我國城市化水平提高，各種空氣、水、輻射污染的加劇，以及避孕和催眠類藥物的普遍使用和產婦年齡的上升，DS在我國的發病率有逐年提高的趨勢。在我國每年有大約26600個DS患兒出生，每年國家為此付出至少65億元。DS的主要危害是患兒智力嚴重低下，發育遲緩，容易產生各種胃腸道畸形等。而且50%患兒伴先天性心臟病，患急性白血病的幾率是正常人群的20倍。而且DS缺陷兒帶給父母家人精神上的負擔和感情上的傷害是無法估算的。由于DS病因尚不清楚無法有效預防，也不能有效治療。因此只能通過產前診斷和選擇性流產預防DS新生兒的出生。所以成立篩查機構，對孕期(10～22周)婦女進行普遍篩查十分重要。

二、DS篩查的分期 DS篩查分為第一期(10~13孕周)篩查和第二期(14~22孕周)篩查。第一期篩查是指10-13孕周時進行的篩查，是一種最近才發展起來的新方法，主要是檢測胎兒頸部半透明膜-NT，母血PAPP-A，及游離b-hCG濃度。第二期篩查是指第14-22周進行的篩查，這種篩查已經有很久的歷史了，開始于上世紀80年代，發展了比較多的組合方法，目前應用較多的是triple法(使用母血HCG，游離E3，AFP作為標記物)和quad法(使用母血HCG，游離E3，AFP，抑制素A作為標記物)。美國婦產學家協會最近發布的觀點認為第一期篩查比第二期篩查為病人提供了更多的優點。那是因為當檢查結果為陰性時，能更早的消除孕婦的疑慮，如果結果是陽性，能讓婦女在10-12周的時候就進行絨毛膜活檢，或是在第15周進行羊膜腔穿刺，由于懷孕時間相對較短，當孕婦選擇終止妊娠時也能將危險因數降到最低。最新的研究發現聯合一、二期篩查能夠顯著提高DS的檢出率，并且假陽性率可以控制在1%以下。

三、唐氏綜合癥篩查方法的進展 國外對唐氏綜合癥的第二期篩查始于上世紀80年代對MSAFP的測量，主要經歷了五個階段： 第一階段：在MSAFP應用之前，大多采用家族病史+產婦年齡排查唐氏綜合癥的可能性。 第二階段：應用單一的MSAFP作為標記物結合家族病史排查。但是這種方法即使加上一切有關產婦和胎兒的記錄信息也只有不到25% 第三階段：應用MSAFP+hCG結合產婦的年齡、體重、種族、糖尿病狀況以及胎兒孕齡排查。這種方法曾經在西方很多國家大面積推廣使用，實際檢出率在50%～60%之間 第四階段：應用MSAFP+hCG+uE3(triple法)，結合專門的篩查軟件和孕婦的體檢信息篩查。這種方法是現在西方大多數國家采用的方法。其檢出率可以達到65%以上，并且假陽性率只有5% 第五階段：應用AFP+hCG+uE3+抑制素A(quad法)，結合專門的篩查軟件和孕婦的體檢信息篩查。其檢出率比三種標記物的方法提高8%，可達80%。而假陽性率下降30%—60% 第一期篩查是一種最近才發展起來的新方法，主要是檢測胎兒NT，母血PAPP-A，及游離b-hCG濃度，他的檢出率與現在使用的quad法有差不多的檢出率。 目前DS篩查已經是包括美國、英國、法國、荷蘭等國家在內的許多歐美亞國家產前檢查的常規服務項目，非常普及。這類檢查阻止了70%以上DS患兒出生。 國內DS篩查起步較晚，一般只針對35歲以上孕婦作簡單的檢查，這些檢查通常經驗性很強，檢出率不高。而實際研究發現，35歲以上孕婦所孕DS患者只占20%5。

四、DS篩查的通用標記物 AFP AFP是一種主要由胎兒肝臟產生的分子量大約為68 kD的蛋白，胚胎及胎兒血清中含AFP很高，隨著胎兒的發育，AFP不斷在胚胎卵黃囊和肝臟中合成，在正常妊娠時，AFP可以通過胎盤屏障及胎兒的膜屏障進入母親血清中，一般在妊娠30周時達到高峰，大約有2/3是通過胎盤進入母體，1/3是通過羊膜進入母體。懷有開放性神經管缺陷的孕婦的血清中AFP及羊水中的AFP水平可比正常妊娠高80-90%。在孕婦懷有唐氏綜合征胎兒時，母體血清AFP水平比正常妊娠低23%左右，但是我們目前還不知道唐氏綜合征時AFP水平降低的原因。 MSAFP檢查DS的靈敏度很低，但是因為試驗簡單而被廣泛采用。 hCG 人絨毛膜促性腺激素(hcg)是由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，由a-和b-兩個亞單位構成。hCG在受精后就進入母血并快速增殖一直到孕期的第8周，然后緩慢降低濃度直到第18～20周，然后保持穩定。一般完整的hCG水平至少升高到2.5MoM才與唐氏綜合癥有關。而實際完整hCG水平在DS患者母血中平均水平只有1.3MoM，不能明顯鑒別出DS患者。 用于DS檢查的hCG相關分子有游離b-hCG和高糖hCG(H-hCG)。H-hCG相關分子篩查唐氏綜合癥很敏感，而且可以尿液采樣。DS患兒母親血漿中H-hCG濃度比非感染孕婦高9.9-fold。 游離b-hCG是現在唯一知道的可以同時用于一期和二期篩查的標記物。DS綜合癥母血游離b-hCG平均水平為1.9MoM，健康母血為1.0MoM。hCG相關分子水平還與胎兒性別有關，女嬰比男嬰hCG水平顯著提高。 UE3 uE3是妊娠的高度特異性標記物，在非妊娠或男性中幾乎檢測不出來，他主要是在胎兒-胎盤復合體合成。胎兒血清中uE3的濃度隨孕周增加而升高。其濃度大約為母體血清濃度的5倍。母體血清中uE3的水平在妊娠7-9周時開始超過非妊娠水平，然后持續上升，在足月前可以達到高峰。懷有唐氏兒的母體血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29%。唐氏妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%。 DIA DIA是抑制素A二聚體的縮寫，是孕期婦女卵巢和胎盤分泌的一種糖蛋白類激素。母體血清中DIA在妊娠早期時上升，在第10周以后逐漸下降。DIA在15-25周時的水平穩定。目前認為胎兒胎盤是使抑制素A在妊娠早期升高的主要來源。抑制素A在唐氏綜合征妊娠時是正常妊娠的二倍，而且一直升高。 NT NT是胎兒頸部半透明膜的縮寫，是10～13孕周圍繞在胎兒頸項后部流動性的半透明蛋白膜。它的厚度與胎兒DS缺陷正相關，并可以通過超聲成像測量。 PAPP-A 妊娠相關蛋白的縮寫，是目前最有前途的DS篩查標記物。PAPP-A主要是由由胎盤和蛻膜產生的大分子糖蛋白，在懷孕期間，PAPP-A由蛻膜大量產生并釋放到母血循環中。母血中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩。但是在DS綜合癥和18染色體三體患者的母血中PAPP-A濃度卻明顯降低。第一孕期DS患者母血PAPP-A平均水平是0.44MoM，健康母血為1.0MoM。二期篩查中PAPP-A濃度在健康母血和有DS母血中相差不大，因此不能作為二期篩查標記物。

五、DS篩查的基本條件 1、收集完整、真實的孕婦信息 由于大多數標記物水平在胎兒和母親血液處于動態變動當中，如果沒有收集到完整的孕婦信息標記物的測量意義不大。這些信息包括： 孕期：所有標記物水平均與收集樣品時的孕期有關，孕期相差接近10天就可能導致錯誤判斷。 母親種族背景：大多數標記物水平與種族遺傳有關，例如黑人和西班牙人MSAFP和hCG水平較黃種人和白人水平顯著升高。 母親體重：除UE3外，多數標記物在母血中水平與母親體重成反比關系。 糖尿病：1型糖尿病人母親AFP、hCG、uE3等標記物水平普遍比健康母親低。 胎兒性別：胎兒性別對hCG及其相關分子水平有很大影響。 2、準確的多種標記物測量結果和參照值 單一的標記物檢查是非常不準確的，意義不大，我們推薦使用多種標記物聯合篩查。我們一般推薦使用第一期的PAPP-A+游離b-hCG+NT，第二期的AFP+HCG+uE3+抑制素A或是一、二期聯合篩查。這需要質量優越而可靠的診斷試劑和分析儀器搭配完成。