對于肝病患者、尤其是乙肝患者來說，最擔心的病情惡化情況可能就是肝癌了。目前在我國，誘發肝癌的最普遍的因素依舊是病毒性肝炎，而乙肝又是病毒性肝炎中的一個代表。肝細胞癌的分子機制一直是熱點話題，如果能更好地了解乙肝是如何引發肝癌的，就能幫助科學家們更好地對癥下藥，找到更有效的抗癌藥物靶點。

今天，我們就給大家帶來自日本的關于乙肝病毒HBV X蛋白的致癌機制研究。

我們之前的科普文章已經報道許多關于恩替卡韋ETV或者TDF抗病毒治療降低乙肝病毒HBV相關肝細胞癌HCC 發生的風險，以及各種藥物預防肝癌的效果比較。然而，即使經過抗病毒治療，每年發展成肝細胞癌的患者仍然不可忽視。

HBx蛋白已在不少研究中被報道是一個強力的致癌因子，它與宿主細胞內的許多轉錄因子相互作用。URL1是肝癌里的一種致癌基因，它可導致肝細胞的DNA損傷。URL1在肝細胞癌的發展中其關鍵作用，然而乙肝病毒HBV是否會調節URL1仍然不清楚。

這項研究圍繞這個問題進行了分子機制研究。通過細胞培養和臨床肝癌患者的樣本分析，研究證明了乙肝病毒HBV相關肝癌的腫瘤組織中經常表達URL1蛋白。通過細胞實驗，HBx蛋白能夠激活URL1的啟動子。HBx不含DNA結合結構域，而是通過影響表觀遺傳機制或信號轉導因子間接調節靶基因。該研究接著證明了c-MYC參與了HBx誘導URL1的機制。c-MYC是一個報道較多的因子。目前報道表明，HBx能通過抑制c-MYC的泛素化增加該因子的穩定性，并且促進c-MYC誘導腫瘤形成。臨床樣本分析也表明，乙肝病毒HBV的整合在c-MYC上的頻率在早發型HBV相關肝癌樣本上明顯高于晚發型HBV相關肝癌樣本。研究對臨床樣本進行染色質免疫沉淀分析，結果表明與非腫瘤肝組織相比，乙肝相關肝癌的腫瘤組織中URL1啟動子區c-MYC的招募顯著增加。

研究還表明，GACGCG序列也在乙肝相關肝細胞癌中起到與c-MYC結合位點的作用，這可能是c-MYC在肝癌中頻繁出現的機制。該研究還發現，URL1和HBx可能存在競爭性轉錄，一方面，URL1會與RPB5相互作用，抑制RNA聚合酶2的定向轉錄，另一方面，HBx也與RPB5結合，此時并不與URL1結合，形成一個三聚體復合物以導致HBV啟動子的反式激活。這些結果提示HBx與c-MYC參與了乙肝相關肝細胞癌中URL1的表達。但是關于URL1在其中的確切致病作用仍然有待進一步研究。

萬一乙肝患者出現肝癌，目前的臨床指南優先考慮的是肝細胞癌的治療，同時建議在肝癌的治療時應進行抗病毒治療，以降低進一步的肝損傷或者乙肝病毒HBV再激活引起肝癌的復發。HBx與c-MYC都是眾所周知的致癌因子，這項研究中發現的轉錄機制表明，URL1可能是乙肝相關肝癌的理想靶點，因為它同時參與了肝炎和肝癌，直接靶向于URL1可能對乙肝相關肝細胞癌的治療更加有效。讓我們一起共同期待肝癌抗癌藥物的突破吧!